Второй сезон, в отличие от первого, уже имеет официальное название. Он более сплочённый и является одной большой историей, как Человек-паук переживал некий Неогенный кошмар - превращаясь в Сверхпаука (гигантского настоящего паука), он терял силы и его структуры клетки постоянно менялись, что уже ему давно стало ясно, что он - мутант. Также в этом сезоне у Паука появляются союзники - представители из других вселенных Марвел: Люди Икс, Блейд и Каратель (который сначала являлся противником). Пауку стало труднее - его злейшие враги объединились и под руководством Амбала взяли название Коварная Шестёрка.