Родилась в США, там же получила философское образование. В 1984 г. с постановки оперы "Фиделио" Л. ван Бетховена в хьюстонской Гранд Опера началась ее режиссерская карьера. В 1987 г. состоялся европейский дебют - в театре Ла Фениче (Венеция) она поставила оперу "Беатриче ди Тенда" В. Беллини.На крупнейших мировых оперных площадках осуществила более 100 оперных постановок.Среди ее последних работ: Брегенцский фестиваль "Вестсайдская история" Л. Бернстайна, Английская национальная опера "Хованщина" М. Мусоргского, Метрополитен-опера (Нью-Йорк) "Троянцы" Г. Берлиоза, Парижская национальная опера "Трубадур" Дж. Верди, "Диалоги кармелиток" Ф. Пуленка, "Вильгельм Телль" Дж. Россини, Большой театр (Женева)"Пиковая дама" П. Чайковского, Опера Нью-Йорка, "Альцина" Г. Ф.Генделя, Вашингтонская национальная опера "Валькирия" Р. Вагнера.Франческа Замбелло трижды получала приз Лоуренса Оливье Лондонского театрального общества: в 1994 г. - за постановку "Хованщины" в Английской национальной опере, а в 1995 и 97 гг. за постановки в театре Ковент Гарден опер Б. Бриттена "Билли Бад" и "Пол Баньян". Является обладательницей престижной премии Великобритании "Evening Standard Theater Awards", которая за постановку в Королевском национальном театре в Лондоне мюзикла "Леди в темноте" К. Вайля (1997 г. ). Дважды была удостоена Гран при французской критики за осуществленные в Парижской национальной опере постановки "Билли Бадда" (1997 г. ) и "Войны и мира" С. Прокофьева (2000 г. ). В 2003 г. получила премию "Helpmann Award of Australia" за постановку оперы "Леди Макбет Мценского уезда" в Опере Австралия. В 1999 г. ее спектакль "Диалоги кармелиток" получил Золотой приз критики как лучшая постановка года в Японии. В 1996 г. ее постановка для телевидения "Уличного происшествия" К. Вайля, показанная каналами WDR-TV, ARTE, ARTS-USA, была признана лучшей телеоперой в США и в том же году удостоена Золотой пальмовой ветви в Германии и Франции. Во Франции Франческе Замбелле присвоен титул Кавалера изящных искусств.В 2002 г. в Большом театре Франческа Замбелло поставила "Турандот" Дж. Пуччини, а в 2004 г. осуществила первую в Большом театре постановку оперы С. Прокофьева "Огненный ангел".