Лиза Эдельштейн родилась 21 мая 1966 года в еврейской семье в Бостоне, Массачусетс. Её отец, Элвин, педиатр в Нью-Джерси в больнице Chilton Memorial. В 18 лет Лиза переехала в Нью-Йорк изучать театральное искусство в школе Нью-йоркского университета изобразительных искусств. Одной из первых ролей Эдельштейн стало участие в мюзикле Positive Me, этот мюзикл был посвящён борьбе со СПИДом.На телеэкранах Лиза появилась в передаче Awake on the Wild Side, которая транслировалась по кабельному телевидению. Также из заметных её ролей стали: девушка по вызову в сериале "Западное крыло", сестра Дэвида Конрада в "Относительности", трансексуальный приятель Джеймса ЛеГроса в "Элли МакБил" и ортодоксальная еврейка в сериале "Семейный закон".Была замечена в таких известных фильмах, как "Чего хотят женщины" с Мелом Гибсоном и Хелен Хант, "Лучше не бывает" с Джеком Николсоном, в "Дежурном папе" (Daddy Day Care) с Эдди Мерфи и "Сохраняя веру" с Беном Стиллером и Эдвардом Нортоном.В 2004 была приглашена на роль доктора Лизы Кадди, главврача больницы Принстон-Плейсборо, в сериал Доктор Хаус.Живет в столетнем доме в Лос-Анджелесе вместе с котом и тремя собаками, которых она приютила. Вегетарианка, занимается йогой. В свободное время пишет, сочиняет музыку и рисует.