Марио Ван Пиблз родился 15 января 1957 года в Мехико в семье выдающегося афроамериканского режиссера, продюсера и сценариста Мелвина Ван Пиблза. Окончил Колумбийский университет в Нью-Йорке по специальности "экономика". После университета он работал на Уолл-стрит, был финансовым специалистом на рынке киноинвестиций, затем - бюджетным аналитиком в мэрии Нью-Йорка. Актерская карьера Марио Ван Пиблза началась с фильма 'Sweet Sweetback's Baadasssss Song' (1971). До середины 80-х ВанПиблз работал моделью в агентстве 'Форд', играл в театре, а на экранах вновь появился в 1984 году в картине 'Экстерминатор 2'. Известность ему принесла роль в фильме Клинта Иствуда 'Heartbreak Ridge' (1986), к которому Пиблз также написал несколько песен. С 1985 года актер активно работает на телевидении. Режиссерским дебютом Марио Ван Пиблза стал фильм 'Нью-Джек-сити' (1991). Из ролей актера запомнился злодей Кейн из третьей части 'Горца', Джесси Ли из необычного вестерна 'Отряд' (поставленного самим Ван Пиблзом), Коул Паркер из 'Людей с оружием', в котором вторую главную роль исполнил Кристофер Ламберт. В 1995 году Марио Ван Пиблз дебютировал в качестве продюсера - в фильме 'Пантера', поставленном им по сценарию Пиблза - старшего.