Матильда Сенье родилась 17 января 1968 года в Париже (Франция), в семье известного фотографа и журналистки. Ее дед, Луи Сенье, возглавлял "Комеди Франсэз", играл на сцене и в кино. Ее старшая сестра Эммануэль - известная актриса, а тетя Франсуаза - знаменитый театральный режиссер. В кино Матильда Сенье дебютировала в 1993 году, сыграв маленькую роль в фильме Клода Миллера "Улыбка". Отметили молодую актрису после второй картины, "Розина" (1995), а за роль второго плана - артистки варьете - в "Большой уборке" (1997) она удостоилась номинации на премию "Сезар". Снова Матильду Сенье включили в список претенденток на "Сезар" за роль косметички в фильме Тони Маршалла "Салон красоты 'Венера'" (1999), но хотя "Сезар" ей не достался, она получила премию имени Роми Шнайдер. В 2000 году одним из лидеров национального проката стал фильм "Гарри - друг, который желает вам добра", и одну из ведущих ролей в нем исполнила Матильда Сенье, вновь номинированная на "Сезар". В числе других фильмов с участием актрисы можно назвать детектив "Похищение для Бетти Фишер" (2001), триллер "Тристан" (2002), любовные драмы "Комната волшебниц" (2001) и "Свадьба" (2004). Актриса снялась также у Клода Лелюша в картине "Род человеческий: парижане" (2004) и в дебютной ленте Сесиль Телерман "З5 с небольшим" (2005).