Мэри Элизабет Мастрантонио родилась 17 ноября 1958 года в США, в Оук - Парке (штат Иллинойс). Окончила Иллинойсский университет и школу 'Champagne - Urbana' по классу вокала. В кино она дебютировала в 1983 году в фильме Брайана Де Пальма 'Лицо со шрамом',а до этого выступала как певица, работала в различных театрах, в том числе и на Бродвее. После первого успеха в кино Мастрантонио вернулась в театр, играла на сцене Нью - Йоркского Шекспировского фестиваля, а также успешно снималась на телевидении. В 1986 году Мастрантонио снова снялась в кино - в фильме Мартина Скорсезе 'Цвет денег' (1986). Среди ее работ в кино следует отметить такие фильмы, как 'Бездна' (1989) Джеймса Кэмерона, 'Робин Гуд: Принц воров' (1991), 'Три желания' (1995).