Мэри Макдоннелл родилась 28 апреля 1952 года в городе Уилкс - Барр (штат Пенсильвания, США). Окончила Университет штата Нью - Йорк. Актерскую карьеру она начинала в нью - йоркском театре, дебютировав в спектакле Сэма Шеппарда 'Buried Child'. В течение почти 20 лет Макдоннелл играла в различных театрах на Восточном побережье, изредка снимаясь в незначительных ролях в кино (дебютировала в 'Matewan' в 1987 году) и на телевидении, пока в 1990 году не привлекла внимание публики и критиков ролью в фильме КевинаКостнера 'Танцы с волками'. Из других ее работ в кино стоит назвать фильмы 'Гранд - Каньон' (1991), 'Passion Fish' (1992), 'День независимости' (1996).